Dans notre étude DIABHONEY nous avons étudié l’impact de la rémission partielle sur le contrôle des glycémies chez 189 enfants présentant un diabète de type 1. Avec cette étude, nous avons observé des effets positifs à 6 mois, pour des rémissions de longue durée, mais ces effets n’étaient plus présents à 1 an : la rémission a donc un impact positif à court terme, mais probablement pas à long terme.

Nous avons également effectué une analyse multiparamétrique du pancréas chez des enfants et adolescents nouvellement diagnostiqués avec un diabète de type 1 qui a révéle une réduction significative (50 %) du volume pancréatique par rapport à des témoins appariés. Cette diminution est corrélée à une baisse de la sécrétion des enzymes digestives, suggérant que l’atteinte du pancréas au diagnostic concerne aussi le compartiment exocrine, et non uniquement la fonction endocrine comme supposé auparavant.

Dans le cadre de l’étude EPHICA 8, nous avons introduit le concept d’« hyperglycémie post-hypoglycémique » (PHH), une transition systématique de l’hypoglycémie vers l’hyperglycémie, chez des enfants atteints de diabète de type 1. Nous avons également étudié les facteurs pouvant influencer les caractéristiques de la PHH dans une cohorte de jeunes patients atteints de diabète de type 1 non récent. Ceci a permis de démontrer que cette PHH constitue une composante importante du déséquilibre glycémique, avec des profils différents selon l’âge et la corpulence : les enfants jeunes et minces présentent davantage de PHH, tandis que les adolescents et enfants en surpoids en subissent des formes plus prolongées. Ce phénomène est désormais étudié en profondeur dans le contexte de la phase de rémission du diabète. 1.

À travers le programme Epi-GLUREDIA, notre groupe a généré l’une des évaluations les plus complètes de l’hypoglycémie sévère chez les enfants atteints de diabète de type 1. Nous avons démontré que l’hypoglycémie sévère reste un fardeau clinique important malgré l’utilisation généralisée des technologies liées au diabète, et nous avons identifié des lacunes majeures dans sa prévention et sa prise en charge d’urgence. S’appuyant sur ces résultats, nous avons développé des modèles prédictifs capables d’identifier les enfants présentant le risque le plus élevé d’hypoglycémie sévère, et nous avons démontré les bénéfices cliniques et économiques du glucagon nasal dans la pratique pédiatrique courante. Ensemble, ces études posent les bases de stratégies de prévention individualisées et de soins du diabète plus sûrs.

Pourquoi c’est important

Cette recherche est capitale car elle met en lumière des lacunes critiques dans la prise en charge actuelle du diabète pédiatrique, prouvant que les technologies modernes ne suffisent pas à elles seules à protéger les enfants contre l’hypoglycémie sévère. En introduisant des modèles prédictifs et en validant les bénéfices concrets du glucagon nasal, elle fait évoluer l’approche médicale d’une réponse d’urgence réactive vers une prévention proactive et personnalisée, permettant ainsi de sauver des vies et de réduire les coûts de santé.

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Pour guérir le DT1, il faut trouver des stratégies permettant de restaurer la capacité de sécrétion spontanée d’insuline. Ainsi, deux domaines de recherche sont possibles : trouver un moyen de préserver les cellules β après l’apparition de la maladie ou réussir à les régénérer quand celles-ci sont détruites.

Les stratégies actuelles de préservation de la masse des cellules β – y compris l’immunothérapie et la vaccination – n’ont globalement pas montré d’effets significatifs sur le contrôle de la maladie en termes de taux d’HbA1C. Le remplacement des cellules β du pancréas pour le DT1 semble possible. La transplantation d’îlots de Langerhans fonctionne mais dépend de la disponibilité limitée des donneurs d’organes.

Notre groupe a découvert un nouveau progéniteur de cellules pancréatiques capable de produire de nouvelles cellules β in vitro et de réduire le taux de glucose chez les animaux diabétiques après transplantation. Nous avons précédemment démontré la possibilité de dériver des cellules à partir de canaux pancréatiques humains purifiés qui peuvent produire des quantités massives de cellules reprogrammables. Des développements récents dans notre recherche ont montré la possibilité d’amener ces cellules dérivées de canaux humains à une sécrétion d’insuline fonctionnelle après traitement avec le facteur de transcription MAFA. Notre protocole de transfection de l’ARN modifié MAFA a permis d’obtenir 37 % d’HDDC exprimant les caractéristiques des cellules β, notamment la sécrétion fonctionnelle d’insuline et la capacité à atténuer l’hyperglycémie après transplantation chez des souris diabétiques. 

Notre étude représente l’un des travaux pionniers qui ont montré la possibilité de transdifférencier des cellules somatiques humaines en cellules fonctionnelles dotées d’un potentiel curatif, en utilisant un système non intégratif, fiable, rentable et spécifique basé sur les smRNA. Les smRNA présentent également l’avantage de pouvoir être administrés in situ.

Pourquoi c’est important

Cette étude est importante car elle démontre une méthode sûre et non virale pour reprogrammer des cellules adultes humaines en cellules bêta fonctionnelles et sécrétrices d’insuline. Cela offre une nouvelle stratégie prometteuse pour la thérapie de remplacement cellulaire dans le diabète de type 1, sans les problèmes éthiques et de sécurité associés aux cellules souches. Cette technologie pourrait également potentiellement mener à l’inversion du DT1.

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Il est admis que la destruction des cellules β se produit par la sécrétion de cytokines et l’activation de récepteurs et de lymphocytes spécifiques. Un objectif actuel de notre recherche est d’évaluer si les stratégies de knockdown, dirigées vers les composants protéiques clés de l’inflammation des îlots de Langerhans, pourraient être combinées à une atténuation pharmacologique de la glucotoxicité dans un effort pour protéger la masse des cellules β contre la destruction, au cours des événements précoces menant à la disparition des cellules β dans le DT1. 

Dans une étude subsidiaire de ce projet de recherche, nous avons évalué si la glucotoxicité pouvait contribuer à la destruction de la masse des cellules β en participant à l’inflammation des îlots de Langerhans. Nous avons évalué le potentiel de l’empagliflozine et du GABA à protéger la masse des cellules β contre la glucotoxicité et à augmenter la masse des cellules β après le diagnostic du T1D. Dans un modèle murin de DT1 traité à la streptozotocine, nous avons observé que l’empagliflozine et/ou le GABA avaient le potentiel d’améliorer l’homéostasie du glucose et la teneur en insuline du pancréas chez les animaux traités, par rapport aux témoins diabétiques. Nous avons remarqué que les effets de l’empagliflozine étaient associés à une réduction du stress des RE des îlots et de l’inflammation, tandis que chez les souris traitées conjointement avec l’empagliflozine et le GABA, la masse des cellules β augmentait après une première poussée de prolifération du compartiment des cellules α. Notre prochain objectif est d’évaluer si ces effets de l’empagliflozine et du GABA peuvent être traduits en protocoles à plus long terme dans le modèle de souris NOD (Non-Obese Diabetic).

Pourquoi c’est important

Cette étude est importante car elle démontre une stratégie thérapeutique à double action qui change le paradigme, passant d’une simple gestion des symptômes à un arrêt actif de la destruction pancréatique et à une inversion de la progression du DT1. De plus, en réussissant à stimuler la multiplication des propres cellules de l’organisme et à restaurer la capacité de production d’insuline, elle fournit un modèle viable et non invasif pour régénérer le tissu pancréatique fonctionnel et rétablir durablement le contrôle de la glycémie de l’intérieur.

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Pendant l’activité physique, les patients atteints de DT1 doivent faire face à différents défis pour maintenir leur glycémie dans la normale. Dans le cadre de l’étude TREAD-DIAB 16, nous avons évalué les besoins des enfants et des adolescents en termes de modifications de l’insuline et des glucides pendant le sport. Nous avons développé un algorithme qui nous aide à adapter précisément l’insuline et les glucides pendant les séances d’exercice, spécifiquement pour chaque patient. Nos résultats ont montré qu’il était possible de normaliser la glycémie des patients sous traitement par pompe. Comme cela s’est avéré plus difficile chez les jeunes patients sous injections d’insuline, nous avons mené une nouvelle étude (CAR2DIAB), afin d’évaluer si nous pouvions fournir un réglage fin des injections d’insuline et de l’apport en glucides à tous les patients atteints de diabète. Dans cette étude pédiatrique, l’application d’adaptations algorithmiques et individuelles du traitement a globalement amélioré le contrôle glycémique pendant 15h après des exercices effectués dans la vie réelle par des enfants et des adolescents (n=12) atteints de T1D 17. Nous sommes en train d’étendre cette étude à un plus grand groupe de patients (étude CAR2DIAB-2)

Pourquoi c’est important

L’activité physique est essentielle pour les adolescents atteints de diabète de type 1, mais l’exercice peut rendre difficile la prévision et la gestion de la glycémie. Ces conclusions nous rapprochent d’une gestion du diabète plus précise et pratique lors du sport et de l’activité physique, garantissant ainsi une sécurité accrue et un soutien optimal pour un mode de vie plus sain et plus actif chez les personnes vivant avec le DT1.

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Le diabète fait référence à un groupe hétérogène de maladies aux origines diverses et aux options thérapeutiques distinctes. Outre les deux principales formes de diabète (DT1 et DT2), il existe des sous-types rares de la maladie appelés diabètes monogéniques (ou MODY) qui sont difficilement diagnostiqués en raison de leur ressemblance avec le DT1 ou le DT2. Comme ces diabètes monogéniques peuvent apparaître tôt dans la vie, un consortium de centres cliniques pédiatriques experts a été créé dans le cadre d’une initiative de recherche clinique afin de développer des outils pour un diagnostic précis des diabètes rares et de proposer des soins appropriés à ces enfants et adolescents assignés à tort à des diagnostics de DT1 ou DT2 (étude GENEPEDIAB).

Notre initiative pédiatrique, appelée l’étude GENEPEDIAB, a regroupé six centres de convention sur le diabète dans la partie francophone de la Belgique. Nous avons créé un nouveau score (DIAMODIA), basé sur des caractéristiques cliniques typiques, pour identifier les patients atteints de diabète atypique. A ce jour, sur 1550 patients atteints de « diabète de type 1 ou de type 2 », nous avons isolé un sous-groupe de 149 patients présentant des formes atypiques de diabète (appelé « cohorte ADia »). Cette cohorte ADia a été soumise à un dépistage génétique par étapes afin de rechercher un diagnostic moléculaire potentiel. L’analyse de routine du panel de gènes MODY a permis d’identifier 34 patients présentant une variante de classe V (la cohorte « MODY »). L’analyse approfondie du WES a permis d’identifier 37 patients ADia présentant une variante de classe III, ce qui a donné à notre score DIAMODIA un rendement de 31 % pour la positivité de la variante de classe V et de 34 % pour celle de la variante de classe III. Notre score DIAMODIA a été validé sur une cohorte MODY (par rapport à une cohorte DT1 typique) afin d’assurer la validité externe et la valeur prédictive de ce nouvel outil pour le diagnostic des patients porteurs d’une variante génétique potentielle. 

Pourquoi c’est important

Validé pour sa précision, le score DIAMODIA comble le fossé entre la médecine de terrain et la génétique avancée. Il offre une solution rentable et d’une grande exactitude pour garantir aux enfants atteints de diabète rare un diagnostic génétique précis, permettant ainsi à nombre d’entre eux de passer d’injections quotidiennes d’insuline à de simples traitements par voie orale.

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Nos découvertes s’étendent au-delà du diabète de type 1. Nous avons identifié les facteurs de risque de dysglycémie après une transplantation hépatique ou rénale pédiatrique, caractérisé l’hyperglycémie induite par le traitement dans les cancers infantiles, et amélioré la compréhension du dysfonctionnement thyroïdien associé au traitement par amiodarone.Dans le domaine des maladies endocriniennes rares, nos travaux ont contribué à élucider les bases cliniques et génétiques des troubles surrénaliens, du syndrome de Cushing, des troubles de la croissance et des syndromes endocriniens héréditaires, permettant ainsi d’affiner le diagnostic et d’optimiser la prise en charge des patients.

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